.
Профессионализм специалистов является одной из составляющих успеха помощи людям с нарушенным слухом.
Взаимодействие с сурдологами, лор-врачами, сурдопедагогами - важнейшее направление нашей деятельности.
Это позволяет быть «на острие» проблем и своевременно предлагать специалистам необходимые решения.
Новое в понимании причин доречевых форм тугоухости и глухоты

Новое в понимании причин доречевых форм тугоухости и глухоты

Методики раннего выявления нарушений слуха давно находятся в центре внимания ученых и врачей, занимающихся оказанием помощи пациентам с доречевыми формами нарушения слуха. Одними из наиболее перспективных на сегодняшний день направлений диагностики являются современные генетические методы. В 2004-2009 гг. на территории Северо-Западного региона России было проведено молекулярно-генетическое исследование распространенности мутации 35delG гена GJB2 — известного генетического фактора доречевой глухоты у белого европейского населения — среди здоровой популяции и пациентов с доречевой тугоухостью. Было обследовано 1153 здоровых человека из популяции Северо-Западного региона Российской Федерации (Калининградская, Архангельская, Ленинградская и Псковская области) и 341 пациент с доречевой тугоухостью из тех же регионов. Результаты этой работы — в предлагаемом материале.


Невозможность видеть отделяет человека от вещей.
Невозможность слышать отделяет человека от людей.

Э. Кант

Генные мутации и слух
По данным ВОЗ, в мире насчитывается около 250 млн. человек с нарушениями слуха, что составляет 4,2% от всей популяции земного шара. В России проживает более 13 млн. человек с социально значимыми нарушениями слуха, в том числе детей и подростков — более 1 млн.

За последние 15 лет произошли принципиальные изменения в понимании причин детской тугоухости и глухоты, что связано более всего с достижениями молекулярно-генетических технологий. На сегодняшний день доречевая тугоухость и глухота являются самой частой врожденной патологией, встречаясь с частотой 1 на 750 — 1000 новорожденных (Morton N.E., 1991; Green G.E. et al., 2003); среди этих детских нарушений слуха сенсоневральный вариант тугоухости составляет около 90%. Причины подобной врожденной патологии слуха могут быть как внешние (приобретенные формы), так и генетические, и на долю последних приходится более 50%. Генетические формы нарушения слуха встречаются чаще, чем другие виды врожденной наследственной патологии, такие как фенилкетонурия, гипотиреоз и муковисцидоз (Green G.E. et al.,1999; Laer V., 2001).

причины.jpg

Известно более 120 различных форм наследственной патологии слуха, связанной с более чем 65 генами. Из последних около 70% ответственны за аутосомно-рецессивные, около 28% – за аутосомно-доминантные, и около 2% – за Х-сцепленные и митохондриальные формы наследственной врожденной патологии слуховой функции. Наиболее частым фактором развития генетической доречевой тугоухости (около 50%) являются мутации в гене GJB2, кодирующем белок коннексин 26. Последний представляет собой трансмембранный транспортный белок, шесть субъединиц которого формируют цилиндрические межклеточные щелевые контакты между соседними клетками, образуя каналы для пассивного транспорта молекул и электролитов (в основном ионов К+).

структура щелевых контактов.jpg

Эти контакты располагаются в клетках многих тканей организма, в том числе и в структурах внутреннего уха. Сегодня известно более 90 различных мутаций этого гена, но мутация 35delG (делеция одного из шести нуклеотидов гуанозинов (G) между положением 30 и 35 включительно) является главной причиной ранних детских тяжелых нарушений слуха. На ее долю приходится 50 — 70% всех мутаций гена GJB2 в европейской популяции, выделяя ее в разряд «мажорных» для белого европейского населения (Green G.E., 1999, 2003). В свою очередь, для других этнических групп существуют свои специфичные мутации гена GJB2, например, мутация 235delG, распространенная в монголоидных популяциях (Liu X.Z. et al., 2002) или мутация 167delG — «мажорная» для группы евреев-ашкенази (Laer V. et al., 2001; Zelante L. et al., 1997). Таким образом, полиморфизмы гена GJB2, ответственные за развитие доречевой глухоты, имеют этническую специфичность.

Что происходит в случае носительства данной мутации?
Мутации гена GJB2 вызывают патологические изменения, приводящие к синтезу дефектного белка коннексина 26 и, в дальнейшем, к затруднению транспорта электролитов, АТФ и глюкозы между клетками. В результате этих изменений происходит нарушение рециркуляции ионов К+, которое приводит к гибели сначала поддерживающего, а затем волоскового нейроэпителия спирального органа (Kikuchi T. et al., 1995).

канал образованный коннексином.jpg

рециркуляция ионов.jpg

Мутации гена GJB2 чаще всего являются рецессивными и проявляются только при гомозиготном носительстве. В случае, если оба родителя слышащие, но являются носителями патологической мутации (гетерозиготные носители), вероятность рождения в семье глухого ребенка составляет 25%. Если же оба родителя неслышащие по генетической причине, рождение ребенка с утратой слуха приближается к 100%. Поэтому для врача-консультанта столь важно представлять причину тугоухости и генотип в таких семьях для составления прогноза состояния слуха у потомства.

Каковы клинические особенности, характерные для носительства мутаций гена GJB2?
Гомозиготное носительство этих мутаций проявляется глубокой двусторонней тугоухостью или полной глухотой, развивающейся в периоде до 1 года. Ребенок с такой патологией не имеет внешних дефектов слуховой системы, т.е. мутация клинически проявляется только симметричным и необратимым снижением слуха.
Гетерозиготное носительство 35delG не приводит к снижению слуха. Частота гетерозиготных носителей 35delG в здоровой популяции в европейских странах колеблется от 1 до 3,5% среди здорового населения, частота носителей в различных регионах России оказывается значительно выше – от 2 до 7,5% (Маркова и др., 2002; Хидиятова И.М. и др., 2006; Шокарев Р.А. и др., 2006; Журавский С.Г. и др., 2008; 2009).

частота.jpg

Предполагается, что часть гомозиготных новорож-денных носителей 35delG имеет клинически сохранный слух, проходя при этом аудиотест и имея незначительные изменения показателей амплитуды отоакустической эмиссии. В ряде европейских стран (Греция, Испания, Италия) и некоторых штатах США это послужило причиной для проведения обязательного молекулярно-генетического скрининга «мажорных» мутаций в гене коннексина 26 наряду с аудиологическим скринингом новорожденных (Antoniadi T., 2001; Smith R.G., 2001).

Проведение совместного аудиологического и молекулярно-генетического скрининга в этих странах показало, что часть из таких детей может быть не выявлена при проведении аудиологического скрининга, поскольку у них нарушение слуха на момент рождения не выражено или выражено незначительно (Liu Y. et al., 2002; Dahl H.H. et al., 2006; Fitzgerald T. Et al., 2004; Маркова Т.Г. и др., 2010).

Учитывая современные методы реабилитации слабослышащих и глухих детей (слухопротезирование, кохлеарная имплантация) сегодня проблемой сурдологии является не столько сама патология слуха, сколько ранняя диагностика слуховых нарушений, так как позднее обнаружение становится причиной невосполнимого постнатального недоразвития слуховой коры. В этих случаях даже самые современные системы электроакустической стимуляции не способны оказать своего реабилитационного эффекта. Поэтому столь важной оказывается ранняя диагностика и своевременная реабилитация детей с доречевыми формами патологии слуховой системы.

Итоги изучения мутации 35delG гена GJB2 в Северо-Западном регионе России
В Калининградской области была изучена распространенность мутации 35delG среди здоровых лиц и жителей с доречевой тугоухостью. Носительство мутации 35delG в гене GJB2 обнаружено у 55 из 101 (54%) пациента с доречевой сенсоневральной тугоухостью, из них в гомозиготном варианте у 46 (45,5%) человек, в гетерозиготном варианте — у 9 (8,9%) обследуемых. Показатели в других областях региона представлены в Таблице 1.

носительство мутации.jpg

таблица 1.jpg

Гетерозиготная форма носительства 35delG у здоровых жителей Калининградской области была выявлена у 15 из 200 обследованных доноров (7,5%). Эти данные в общем совпадают с данными в других регионах Северо-Запада: г. Санкт-Петербург — 17 из 308 (5,5%) человек, Ленинградская область — 17 из 338 (5%) человек, г. Архангельск и область — 10 из 200 (5%) человек, г. Псков и область — 5 из 107 (4,7%) человек. Всего из обследованных 1153 здоровых человек в популяционной группе Северо-Западного региона РФ мутация 35delG гена GJB2 обнаруживалась у 64, что составляет около 5,5% (Табл. 1).

Наследственный фактор тугоухости актуален не только для спонтанно-развивающихся, но и для приобретенных (травматических) форм патологии слуха, которые в этом случае являются результатом особого взаимодействия генотипа и экзогенных условий среды (гипоксии, применения ототоксичных антибиотиков и т.п.).

частота северо-запад.jpg

Второе место в структуре причин доречевой тугоухости принадлежит гипоксическому поражению ЦНС (до 17% в структуре причин тугоухости у новорожденных). Гипоксия оказывает негативное влияние на состояние всех органов и систем человека, но особенная чувствительность к ее повреждающему воздействию характерна для ткани головного мозга и анализаторов, в частности, для слухового. По данным Захаровой С.Ю. и Новикова Л.Н. (2010), снижение слуха при гипоксическом поражении обнаружено у 22,5% детей, причем частота выявленных нарушений возрастает с увеличением тяжести гипоксии (в группе детей с детским церебральным параличом снижение слуха выявляется в 50% случаев). В то же время часто оказывается, что при неблагоприятном течении родового периода не всегда у новорожденных формируется потеря слуха. Это наталкивает на мысль, что для поражения слуховой системы имеет значение не только сам повреждающий экзогенный фактор, но и индивидуальная степень чувствительности к нему. Проведенные недавно исследования выявили, что таким фактором индивидуальной чувствительности к гипоксии могут являться гены системы внутриклеточной антиоксидантной защиты, в частности – СОД 2 (супероксиддисмутаза 2). Обнаружено, что полиморфизм A9V гена SOD2 в гомозиготной форме является генетическим фактором повышенной чувствительности слухового анализатора к повреждающему воздействию гипоксии в родах (Журавский С.Г. и др., 2011).

Среди приобретенных форм детской тугоухости около 10% занимают ототоксические формы. Известны ассоциации генетических дефектов ряда митохондриальных и цитоплазматических белков с возникновением сенсоневральной тугоухости при применении аминогликозидных антибиотиков. Этот аминогликозидный фенотип тугоухости у человека определяется генетически-детерминированным фоном – мутацией A1155G в гене 12S рРНК митохондрий, а также функционально низкими полиморфизмами NH2-ацетилтрансферазы (Журавский С.Г. и др., 2004; 2004; Bai U. et al., 1997; Peters U. et al., 2000; Prezant T.R. et al., 1993; Sha S.H. et al., 2001).

Перспективы изучения этиологических причин доречевой тугоухости
Поскольку в современной сурдологии принципиально решен вопрос реабилитации и, соответственно, профилактики глухонемоты (раннее слухопротезирование и кохлеарная имплантация), это позволяет задуматься о возможности специфической слухосохраняющей терапии на раннем периоде развития новорожденного, на этапе, когда еще не произошла окончательная дегенерация тканевых структур слухового анализатора.

Ставится вопрос, возможно ли, учитывая молекулярно-генетические механизмы патологии слуха, в раннем периоде новорожденности приостановить или затормозить прогрессирующее снижение слуха и не допустить, или отсрочить, развитие глубокой степени тугоухости у пациентов с генетическими мутациями? Подобная стратегия уже разработана и успешно используется при таких врожденных генетических рецессивных вариантах патологии как фенилкетонурия и целиакия.

Генная терапия могла бы решить все эти проблемы, однако она является перспективой явно далекого будущего. Однако решением ближайшего времени может стать разработка концепции геноспецифической слухосохраняющей фармакотерапии, исходя из современных представлений о молекулярно-генетическом патогенезе различных форм генетических нарушений слуха. Для этих целей, в частности, в первую очередь будет пересмотрен арсенал уже известных фармакологических средств конкретно для целей сурдологии (Журавский С.Г., 2009).

Оксана Викторовна Гринчик — врач сурдолог-оториноларинголог
Калининградской областной клинической больницы,
директор ЦХС «Радуга звуков» г. Калининград,
соискатель лаборатории слуха и речи  
НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Работа поддержана грантом Президента РФ (МD – 3049.2007.7)
для молодых докторов наук.

гринчик2.jpg

ВКонтакт Facebook Одноклассники Twitter Яндекс Livejournal Liveinternet Mail.Ru



<-Назад в раздел




Слуховые аппараты. Каталог
Юбилей Компании - 20 лет!

Контактная информация

141195 , г. Фрязино, МО
Заводской проезд, д.3а

+7 (495) 792-02-10